Чтобы лекарство не стало ядом. В НЦЭЛС рассказали, зачем нужна экспертиза лекарств и как она проводится

За безопасность лекарственных средств в Казахстане отвечает РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" (НЦЭЛС) Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. Это государственная экспертная организация, без заключения которой ни один лекарственный препарат не может попасть в аптеки и больницы. 

О том, как проводится государственная регистрация лекарственных средств, мы попросили рассказать заместителя генерального директора НЦЭЛС Баян Молдахметову. 

– Баян Салыковна, вы в этой сфере работаете почти 35 лет, пришли рядовым провизором, расскажите, пожалуйста, как менялась процедура экспертизы лекарственных средств. 

– Да, в фармотрасли я работаю с 1987 года, в сфере экспертизы лекарственных средств – с 1995 года, тогда ещё наш центр назывался "Медстандарт", поэтому я являюсь свидетелем становления и развития экспертной организации.

В то перестроечное время была нехватка и кадров, и ресурсов, но самое главное, все понимали необходимость регулировать фармрынок, чтобы остановить хаос в стране с препаратами: лекарства завозились в сумках, минуя таможенные посты, не проверялись на качество и были неизвестного происхождения. На рынок приходили "пустышки" и забракованная продукция, которая подлежала уничтожению. Но благодаря своевременному решению создать экспертную организацию ввоз недоброкачественной продукции был остановлен.

В отделе сертификации лекарственных средств со мной работали пять экспертов. Сертификаты выписывались, подписывались нами вручную, пока не появились компьютеры и первая программа. Сейчас кажется, что она была простейшей, но это были первые шаги к оцифровке процедур.

Как таковая система экспертизы закладывалась постепенно, изучался международный опыт, эксперты отталкивались от международных стандартов и продолжали гармонизировать национальную нормативную базу в соответствии с ними.

Оборудование в казахстанских лабораториях было изношено либо простаивало. С созданием единой экспертной организации в течение нескольких лет было закуплено современное оборудование, специалисты обучились новым методикам. Так с течением времени система только совершенствовалась, как и требования выхода препаратов на рынок.  

На сегодняшний день Испытательный центр в Алматы располагает более 1000 единиц оборудования для проведения экспертизы и оценки качества и безопасности медицинских препаратов. Помещения и рабочие зоны лабораторий оборудованы в соответствии с требованиями международных стандартов и не уступают по своему оснащению европейским аналогам. Хочу отметить, что казахстанская структура процедуры допуска на рынок медицинских препаратов, а также постмаркетингового контроля гармонизирована с Европейским союзом (EMA – Европейское медицинское агентство), США (FDA – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и ЕАЭС.  

– Зависит ли содержание процедуры от того, какой препарат попал на экспертизу?

– Экспертиза состоит из нескольких этапов: начальной, специализированной экспертизы и лабораторных испытаний. Независимо от вида лекарственного препарата, в НЦЭЛС при проведении экспертизы препарат оценивается на качество, безопасность, эффективность и соотношение "польза/риск". 

По типу лекарственных средств различают: оригинальные, иммунобиологические, воспроизвёденные, гибридные, также есть биологические препараты (полученные из крови или плазмы человека), биоаналогические и комбинированные. 

Если это оригинальный препарат, в том числе иммунобиологический, то предоставляются все данные с результатами доклинических (неклинических исследований) и клинических исследований I-III фазы. Если лекарственное средство не новое, то предоставляются результаты исследований в сравнительном аспекте с оригинальным препаратом. По результатам проведённой экспертизы составляется заключение о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства, заявленного на экспертизу, и направляется в Комитет медфармконтроля для государственной регистрации.

– Как долго проводится экспертиза? 

– В целом экспертиза при госрегистрации проводится в срок, не превышающий 210 календарных дней. Если речь о перерегистрации лекарственного препарата, то срок меньше – 120 календарных дней. 

Существует также ускоренная экспертиза, срок проведения которой – не более 70 календарных дней. При этом требования к безопасности, качеству и эффективности препарата не снижаются. 

Для проведения экспертизы в ускоренном режиме необходимо решение Минздрава, и производится  она только в определённых случаях: 

• если лекарство предназначено для профилактики, лечения и диагностики редких заболеваний;
• предотвращения ЧС, эпидемий;
• если существует угроза дефектуры лекарств на казахстанском рынке в связи с геополитической ситуацией;
• если ввозимый препарат предназначен для трансфера технологий на производственную площадку в Казахстане. 

Также можно отметить экспертизу лекарственных средств, участвующих в процедуре совместной преквалификации ВОЗ. Она проводится в сроки, не превышающие 90 календарных дней. Поясню: это процедура, которая осуществляется ВОЗ и  национальными регуляторами для оценки и ускоренной регистрации фармпродуктов и вакцин, прошедших предварительную квалификацию ВОЗ.

– Почему экспертиза длится так долго? Ведь фармкомпании, прежде чем выпустить препарат на рынок, сами его неоднократно тестируют? 

– Экспертиза – очень трудоёмкий процесс. При экспертизе лекарственного препарата, как я уже ранее говорила, учитываются их типы. То же самое можно сказать и о лабораторных испытаниях лекарств. К примеру, если на рынок ежегодно попадает более 4 тысяч видов лекарств, каждое из них имеет свою методику, и на каждый препарат есть свои приборы, на которых проверяется и подтверждается их качество. 

На одном приборе определяется активное вещество, на другом – оптическая плотность лекарства, еще на одном – количественное содержание вещества в таблетках, вес самой таблетки, проверяем растворимость, то есть соответствует ли время его растворения в желудке установленному времени. Все эти параметры должны быть строго соблюдены. И если все параметры, количественные и качественные, в норме и подтверждаются лабораторными испытаниями, то, соответственно, выдаётся положительное заключение.

Читайте также: Почему важно сообщать о побочных реакциях на лекарства? 

– На каком этапе экспертизы чаще всего выявляются нарушения? С чем они связаны?

– Чаще всего производители предоставляют неполный комплект регистрационного досье даже после выставленных замечаний в установленные сроки.

Бывает так, что заявитель отказывается от организации посещения производственной площадки на соответствие стандарту GMP. 

В ходе экспертизы также выявляются более низкие показатели качества и безопасности, чем те, что регламентированы Государственной фармакопеей Казахстана или фармакопеями, признанными в нашей стране. Порой в составе лекарственного препарата обнаруживаются вещества и материалы, запрещённые в нашей стране.

Кроме того, случается, что заявителем не доказана клиническая эффективность и безопасность препарата, не подтверждается его  качество. Нарушением считается и установленное фармаконадзором неблагоприятное соотношение "польза/риск" или когда держатель регистрационного удостоверения препарата не выполняет обязательства по Фармаконадзору.

В прошлом году Алматинский испытательный центр не выпустил на рынок 43 лекарственных препарата и медицинских изделия по результатам проведённой экспертизы при регистрации и внесения изменений в регдосье. 

В ходе лабораторных испытаний были выявлены несоответствия по качеству, в том числе по таким показателям как размер, масса, поверхностная плотность, герметичность, внешний вид, плотность, количественное определение и однородность дозированных единиц, родственные примеси и так далее. Отказ в выдаче заключения может получить фармпродукция как зарубежных, так и местных производителей.

– Зачем нам проводить экспертизу препаратов, выпускаемых мировыми фармкомпаниями-гигантами? Разве к ним нет вотума доверия?

– Каждая страна проверяет лекарства, чтобы гарантировать, что на национальный рынок идут безопасные, качественные препараты, и никакой регулятор другой страны не будет нести ответственность за эти лекарства. 

К тому же на наш рынок приходят и те лекарства, которые в Европе, например, не зарегистрированы или допущены на их рынок как орфанные (редкие), а в нашей стране они не являются таковыми. Согласно Кодексу "О здоровье" перед выходом на рынок препараты обязательно должны быть зарегистрированы, и как следствие, должно быть подтверждено соответствие на безопасность и качество.

– Сколько всего лекарств и медизделий не было допущено на рынок РК за последнее время в результате несоответствий, выявленных НЦЭЛС, и в каких странах они произведены?

– Если брать статистику за последние 2,5 года, то на экспертизу поступило более 19,5 тысячи заявок. Отказ в регистрации получили 467 заявок. Это обоснованные отказы, выданные в результате выявленных критических замечаний. Были предоставлены недостоверные данные, не была доказана клиническая эффективность и безопасность, не было подтверждено качество препарата. Если указать по странам, то чаще всего отрицательные заключения получают такие страны как Индия Россия, Беларусь, Пакистан, Украина, Китай и отечественные производители.   

– Вы упомянули в числе нарушений отказ от организации инспекции на производстве. Кто должен инспектировать фармпредприятия? 

– В Казахстане создан фармацевтический инспекторат, где за НЦЭЛС закреплена роль инспекционной организации зарубежных производителей. С июня прошлого года в структуре нашего центра функционирует департамент инспекций, и в процессе регистрации лекарственных средств могут проводиться фармацевтические инспекции, задача которых – подтвердить, соблюдает ли производитель все условия для обеспечения заявленного при регистрации уровня качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

В прошлом году наши эксперты провели инспекцию 22 производственных площадок, за 11 месяцев этого года – 52 инспекции производителей лекарственных средств. Одна из причин отказа в государственной регистрации – отрицательное заключение по итогам инспекции, если она установила, что производство не соответствует требованиям стандарта GMP, или имеются несоответствия данным регистрационного досье. Так, например, в ходе инспекции был обнаружен факт использования активной фармацевтической субстанции от одного производителя, хотя в регдосье был заявлен другой производитель указанной субстанции. Было и так, что производитель внёс изменения в технологический процесс, не поставив в известность уполномоченный орган. Среди них производственные площадки таких стран как Индия, Турция, Польша, Италия, Словения, Дания, Норвегия, Иордания и другие.

– Наверняка производители и импортёры могут негативно реагировать на отрицательные результаты экспертизы. Как решаются такие споры? 

– Здесь важно понимать, что заявителю даётся возможность и время для устранения выставленных замечаний. Каждое отрицательное заключение рассматривается коллегиально – экспертным советом, члены которого проводят тщательный анализ обоснованности отказа и принимают окончательное решение.

В состав экспертного совета входят научные консультанты, доктора наук, обладающие опытом работы и квалификацией в области проведения экспертизы оценки эффективности, безопасности и качества лекарственных средств и неправительственные организации. Каждый случай на заседании экспертного совета рассматривается индивидуально. Как я уже говорила, наши правила проведения экспертизы, в том числе выдача заключения о безопасности, эффективности и качестве лекарственного препарата, гармонизированы с международными стандартами, есть единый подход и общепринятая мировая практика.

Перед вынесением на экспертный совет заявителю направляется уведомление, затем проводится встреча, где разъясняются причины отрицательного заключения.

Хочу отметить, весь процесс от подачи заявки до выдачи заключения прозрачный, потому что работа с заявками автоматизирована, это исключает человеческий фактор и заявки между экспертами фактически распределяет машина. Такой подход реализован по всем основным направлениям деятельности НЦЭЛС. 

К тому же проведение экспертных работ, в том числе выставление замечаний и переписка с заявителями, осуществляется в режиме онлайн на портале "экспертиза лекарственных средств". Заявитель в своем "личном кабинете" отслеживает этапы и статусы для каждого этапа экспертных работ. Например, заявка находится на этапе "начальная экспертиза" со статусом – "замечание эксперта", после того как заявитель изучает замечание и направляет ответ для устранения, статус меняется на "рекомендован", то есть готов к переходу на следующий этап. 

В случае возникновения вопросов, заявитель может записаться на встречу, которая проходит еженедельно по четвергам, и обсудить вопросы с представителями НЦЭЛС. 

Читайте также: Как проверяется качество лекарственных средств

– Экспертиза лекарственных средств – важный и ответственный процесс. И разумеется, встаёт вопрос о компетентности экспертов НЦЭЛС: можно ли безусловно доверять исследованиям и решениям центра?

– Национальный центр – единственная в Казахстане экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств. Мы ежегодно проходим как внутреннюю, так и внешнюю аккредитацию на соответствие международным стандартам качества. Помимо внутренних постоянных обучений, проводятся внешние обучения сотрудников. У нас активное взаимодействие по обучению со стороны ВОЗ, USAID, PQM+ и других международных организаций. Хочу отметить, что мы имеем статус страны-наблюдателя в  Международном совете по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для медицинского применения (ICH), принимаем активное участие в заседаниях  Международного форума регуляторов медицинских изделий (International Medical Devices Regulators Forum, IMDRF). Центр также входит в состав членов с правом решающего голоса Фармакопейной конвенции США, Комиссии европейской фармакопеи. 

Особые требования предъявляются к нашим лабораториям. К примеру, алматинский испытательный центр с лабораториями аккредитован Европейским директоратом качества и является ассоциированным членом сети официальных лабораторий Совета Европы.

Испытательная лаборатория в Караганде официально включена в список прошедших предварительную квалификацию Всемирной организации здравоохранения, таким образом, став первой лабораторией, прошедшей схему переквалификации ВОЗ в Центральной Азии и одной из 57 переквалифицированных лабораторий в мире.

Кроме того, наши испытательные лаборатории аккредитованы Национальным аккредитующим центром на соответствие требованиям международного стандарта ISO/IEC 17025-2017. Пройденные международные и национальные аккредитации испытательных лабораторий НЦЭЛС, а также регулярное прохождение плановых оценок – свидетельство компетентности в сфере экспертизы и оценки безопасности, качества лекарственных средств. 

Кроме этого некоторые наши лаборатории аккредитованы на соответствие требованиям EDQM (Европейский директорат по качеству лекарственных средств) и являются ассоциированным членом Официальной лаборатории по контролю за лекарствами при совете Европы (OMCL).

Для подтверждения квалификации лаборатории на постоянной основе участвуют в международных программах подтверждения квалификации (PTS), организуемыми EDQM, в которых принимают участие около 100 лабораторий Европы и мира и каждые 4 года проходят аудит. 

– Кто отслеживает фармпродукцию после выхода на рынок? Проводятся ли проверки лекарственных средств, после того как они попадают в аптеки и в больницы?

– Да, Национальный центр осуществляет мониторинг безопасности медицинских препаратов, находящихся в обращении на рынке нашей страны с целью непрерывной оценки соотношения "польза/риск".

Наши основные источники информации о побочных эффектах – медработники в поликлиниках, больницах со всех регионов Казахстана, а также фармацевты, провизоры. Также мы получаем информацию через СМИ, социальные сети и мессенджеры (Whatsapp, Telegram).

На сегодняшний день возможность отправки карт-сообщений на побочные реакции автоматизирована и реализована на нашем сайте www.ndda.kz. 

В скором времени действующая система фармаконадзора будет интегрирована с Комплексной медицинской информсистемой, через которую медицинские работники также смогут информировать о жалобах пациентов на лекарства. Это будет удобно медработникам и сократит время заполнения "жёлтых карт" – с помощью них выявляются нежелательные явления, о которых не было известно на этапе клинических исследований лекарства. 

Постоянный мониторинг данных ВОЗ, FDA, EMA, MHRA позволяет Казахстану получать наиболее актуальную информацию от первоисточников о неблагоприятных событиях и инцидентах, которые происходят в других странах.

Мы являемся участником Международной программы по мониторингу побочных действий лекарственных средств. Поэтому у нас есть возможность соотносить полученную информацию с мировым опытом и помогать другим.

Здесь также хочу сказать, что не все регионы равномерно активны в этом отношении. Например, за 9 месяцев этого года организации здравоохранения Карагандинской, Павлодарской областей, городов Алматы, Шымкент лидировали по количеству заполняемых "жёлтых карт". 

Если говорить об эффективности системы фармаконадзора, то в текущем году на основании заключения Национального центра было приостановлено действие 33 регистрационных удостоверений лекарственных препаратов и прекращено действие регудостоверения одного препарата. 

– Сейчас заявки на регистрацию принимаются только по процедурам ЕАЭС?

– Действительно, в настоящее время заявки на экспертизу лекарственных средств регистрируются только по правилам Евразийского экономического союза. С 30 июня 2021 года прекращён приём заявлений на регистрацию по национальной процедуре.

Но есть ряд исключений. Допустим, производимые в аптеках препараты или просто фармсубстанции, к примеру йод, перекись водорода, образцы лекарственных препаратов или лекарства, изготовленные в медорганизациях, по нормам национального законодательства не подлежат регистрации.  

Также есть группа лекарств, которые предназначены для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, в условиях угрозы возникновения чрезвычайных ситуаций. Они определены как стратегически важные лекарственные средства, в скором времени мы ожидаем утверждения перечня этих лекарств.

– Если я правильно понимаю, как только будет утвержден перечень стратегически важных лекарств, у производителей появится альтернатива?  

– Да, производители, выпускающие стратегически важные лекарства, будут проходить экспертизу лекарственных средств по национальным требованиям.      

– Каковы планы НЦЭЛС по дальнейшему стратегическому развитию, в том числе в рамках ЕАЭС?

– Наша главная задача – обеспечение казахстанцев безопасными и качественными лекарственными препаратами. Для достижения этой цели мы постоянно совершенствуем процедуры контроля качества и усиления пострегистрационного надзора.

Совместно с уполномоченным органом планируется провести реинжиниринг процессов выхода лекарственных препаратов на рынок в части сокращения сроков до 1,5 лет.  Уже внесены предложение в Евразийскую экономическую комиссию о сокращении сроков регистрации в рамках ЕАЭС для отечественных товаропроизводителей.

Сейчас мы ставим перед собой цель – достижение третьего уровня зрелости регулирующей системы Казахстана с помощью глобального инструмента бенчмаркинга ВОЗ, то есть стать стабильной, хорошо функционирующей и интегрированной регулирующей системой. 

Также в наших планах – достичь позиции лидирующей экспертной организации в рамках ЕАЭС и признания наших  результатов на международном уровне. 

Одной из важных задач Национального центра является вступление в Схему сотрудничества фармацевтических инспекций (PIC/s) для дальнейшего признания результатов инспекций за рубежом. Это позволит Казахстану иметь сильный инспекторат, признанный PIC/S, а также быть на лидирующей позиции по инспектированию в рамках ЕАЭС.